人類基因組圖譜之后的快速科學(xué)進(jìn)步揭示了遺傳學(xué)世界的復(fù)雜程度。我們現(xiàn)在知道蛋白質(zhì)不僅是基因的產(chǎn)物，而且它們還與基因相互作用，影響和調(diào)節(jié)它們的表達(dá)節(jié)律。一個典型的例子是轉(zhuǎn)錄因子，它開始將基因從 DNA 轉(zhuǎn)錄成 mRNA——這是制造蛋白質(zhì)的第一步。

但是基因如何“知道”何時開啟、制造什么以及何時停止?它們?nèi)绾巫鳛閺?fù)雜分子機(jī)制的一部分工作，而不會與附近的其他基因混淆?這些問題促使 Denis Duboule 教授開展一項新研究，他在 EPFL 和日內(nèi)瓦大學(xué)管理研究小組。他們的工作現(xiàn)在發(fā)表在Genes & Development 上。

該實(shí)驗室的 Rita Amandio、Leo Beccari 和他們的同事對一種稱為 CTCF 的特殊鋅指蛋白感興趣，這種蛋白很特別，因為它確實(shí)是一種多功能蛋白;根據(jù)細(xì)胞的需要，它可以開啟基因轉(zhuǎn)錄，也可以抑制它。

在基因組上，有 CTCF 可以結(jié)合的特定位點(diǎn)，這些位點(diǎn)在細(xì)胞核中作為染色質(zhì)的 DNA 包裝中起著重要作用。但讓研究人員感興趣的是，CTCF 及其結(jié)合位點(diǎn)還可以阻斷被稱為基因啟動子和基因增強(qiáng)子的短 DNA 序列之間的通訊。增強(qiáng)子是激活蛋白結(jié)合以增加基因轉(zhuǎn)錄可能性的地方;啟動子是轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合以啟動該過程的地方。

研究人員使用基于 CRISPR/Cas9 技術(shù)的策略來破壞 CTCF 與基因組結(jié)合的五個連續(xù)位置，以控制稱為 HoxD 簇的基因家族的激活。這些基因編碼的蛋白質(zhì)在哺乳動物胚胎發(fā)育過程中對組織結(jié)構(gòu)很重要。轉(zhuǎn)錄因子也是高度保守的，這意味著它們在脊椎動物物種之間沒有顯著差異。

該研究表明，Hox 簇內(nèi)的 CTCF 結(jié)合位點(diǎn)對于增強(qiáng)子能夠選擇正確的靶基因亞組是必要的，特別是如果這些增強(qiáng)子遠(yuǎn)離并且不在附近作為它們的靶基因。

但研究發(fā)現(xiàn)，鑒于 CTCF 的雙重功能，并非其所有結(jié)合位點(diǎn)都起到促進(jìn)基因激活的作用，有些結(jié)合位點(diǎn)對基因轉(zhuǎn)錄具有抑制作用。這兩種作用似乎取決于基因起作用的組織類型，這意味著一些 CTCF 結(jié)合位點(diǎn)可以在不同的組織中表現(xiàn)出相反的活性。